近日，基于欧盟人用药委员会（Committee for Medicinal Products for Human use）的一项正性评估结果，硼替佐米很可能获得欧洲医药管理局（EMEA）的批准，在原治疗指征上扩大适应症，成为一线治疗药物用于对初诊为多发性骨髓瘤的患者进行治疗。

现阶段，该治疗领域的一线治疗方案是沙利度胺+美法仑+泼尼松进行联合治疗，且该一线治疗方案在欧盟和美国均获得了批准并被广泛采用。而由于与现有的治疗药物相比，硼替佐米的疗效确凿且安全性良好，因此，一旦被批准成为一线治疗药，硼替佐米的市场占有率必将有跃升之势，而在多发性骨髓瘤治疗药物领域，竞争的加剧也预示着一场激烈的市场争夺战即将上演。

多发性骨髓瘤解读

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，简称MM）是骨髓内浆细胞异常增生的一种恶性肿瘤。由于骨髓中有大量的异常浆细胞增殖，引起溶骨性破坏，又因血清中出现大量的异常单克隆免疫球蛋白，尿中出现本周氏蛋白，引起肾功能的损害，贫血、免疫功能异常。该疾病起病徐缓，早期可数月至数年无症状。出现临床症状繁多，常见贫血、骨痛、低热、出血、感染、肾功能不全等，随着病情进展，可出现髓组织浸润、M球蛋白比例异常增高，从而导致肝脾淋巴结肿大、反复感染、出血、高粘综合征、肾功能衰竭等。

多发性骨髓瘤是全球第二种最常见的血液肿瘤，仅次于非霍奇金氏淋巴瘤。该疾病的发病年龄多见于中年和老年，以50~60岁之间为多，男性多于女性。到目前为止，多发性骨髓瘤的发病机理尚未完全阐明，可能的病因有电离子辐射、接触工业或农业毒物，或与慢性感染、慢性抗原刺激有关，也可能与遗传，以及与IL-6等细胞因子有关等。

现阶段，全球约有20万人正在遭受着多发性骨髓瘤的侵袭。仅在美国，就有约5万例患者受其困扰，并且每年新增患者数约1.46万例。尽管相对于其他常见疾病来说，该数字看似并不庞大，但据研究显示，多发性骨髓瘤患者的平均生存时间仅为3~6年，而且该疾病的复发率也很高，再加上该类疾病患者的临床发病症状最常出现的是骨头疼痛、病理性骨折、贫血等，而这类患者通常会先到骨科就诊，等到发现问题再转入相应的肿瘤科进行诊疗时，往往已贻误了病情。因此，一旦患上多发性骨髓瘤，则意味着死亡的临近。

据统计，多发性骨髓瘤在我国的发病率约为十万分之一到十万分之二，已经超过急性白血病，位居血液系统恶性肿瘤发病率的第二位。97%~99%的患者诊断时年龄超过40岁，并且随着年龄的增高发病率也在逐步增加，特别多发于60岁以上的老人。鉴于此，由中国医师协会血液分会发起，组织国内十多位知名的血液学专家多次商议和修订而成的《中国多发性骨髓瘤诊治指南》，在今年8月9日举行的全国血液学高峰论坛上首次发布，这是中国第一个权威的多发性骨髓瘤诊治指南。

一线药物沙利度胺的坎坷路

现阶段，在欧盟用于对不适合进行干细胞移植的多发性骨髓瘤患者进行治疗的一线药物是用美国Celgene 制药公司的沙利度胺(thalomid，反应停，Celgene)联合美法仑（melphalan）和泼尼松（Prednisone）进行治疗，简称MPT组合，该一线治疗方案同样也在美国获得了批准并被广泛采用。

沙利度胺最初在20世纪60年代被用于治疗孕妇妊娠反应，后来因为该产品会增加胎儿发生严重缺陷的几率，不得不被迫退出了市场。随后，经过Celgene公司不懈的临床研究后发现，沙利度胺具有抗癌作用，这一喜人的消息终于使得该产品拥有了重见天日的机会。1998年11月15日，美国FDA批准其上市，用于中到重度结节性红斑麻风（ENL）皮肤表征的急性治疗，以及预防控制ENL皮肤表征复发的维持治疗，但不可用于ENL中重度神经炎的单药治疗。

从之前的高调入市到后来的声名狼藉再到最终的东山再起，沙利度胺的发展之途可谓是饱经了曲折和艰难，因此在获得新生之后，该产品的市场表现也颇有一番悬梁刺股后的后发制人之势。尽管很长一段时间内只被正式批准用于治疗麻风病相关并发症，但除了被用于该适应症以外，沙利度胺还被发现对多发性骨髓瘤有良好的治疗效果，因此，其在临床上也常被用作对多发性骨髓瘤进行治疗。随着该标签外治疗方案的逐渐扩散开来，这也使得该产品的市场份额在不断扩大和稳步攀升。分别于2007年和2008年，美国FDA和欧盟对这一扩大的适应症进行了审批并最后给予了批准，使得沙利度胺终于能够从多发性骨髓瘤治疗的幕后走到前台、名正言顺地被用于疾病的治疗，并很快被肯定为一线治疗药物对不适合进行干细胞移植的多发性骨髓瘤患者进行治疗。

虽然被作为多发性骨髓瘤的一线治疗药物之一，但随着越来越多研究的进行，沙利度胺具有较大毒副作用这一事实也逐渐受到了人们的关注。据临床研究结果显示，沙利度胺具有致畸性，且其常见的不良反应包括周围神经病变（经常不可逆）、深静脉血栓、肺栓塞和胃肠道毒性等。因此，现有药物的缺憾造成了该治疗领域市场不饱和的现状，对治疗的迫切需求使人类开始把探索的目光集中在了其他药物身上，而硼替佐米就是这样逐渐地进入了人类的研究视野。

二线药物硼替佐米的优势市场征途

硼替佐米(bortezomib，万珂，Velcade)由日本武田（Takeda）和美国强生公司（Johnson & Johnson）联合研制开发，2003年5月19日在美国首次上市，主要用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤。随后，该产品在包括瑞士、冰岛、澳大利亚马来西亚、中国等在内的多个国家陆续上市。

硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体，可降解泛蛋白。泛蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内浓度中起到重要作用，以维持细胞内环境的稳定。蛋白水解会影响细胞内多级信号串联，这种对正常的细胞内环境的破坏会导致细胞的死亡。而对26S蛋白酶体的抑制可防止特异蛋白的水解。体外试验证明，硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明，硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。

一项随机临床研究验证了硼替佐米对多发性骨髓瘤的疗效。该研究主要针对682例新被确诊为多发性骨髓瘤但不适合进行干细胞移植的患者进行，用于比较硼替佐米/美法仑/泼尼松三种药物联合（以下简称VMP组）与美法仑/泼尼松两种药物联合（以下简称MP组）对多发性骨髓瘤的疗效。结果显示，两组的肿瘤进展时间有显著的统计学差异，VMP组为24个月，而MP组仅为16.6个月。此外，在安全性和耐受性方面VMP组也要优于MP组。

作为第一个蛋白酶体抑制剂，硼替佐米自诞生以来，即受到全球医药行业的普遍关注。2003年，鉴于该产品卓越的临床疗效，美国FDA以快速审批的方式批准该产品用于多发性骨髓瘤的治疗。随后，其又在欧洲、韩国、中国等地陆续上市。到目前为止，硼替佐米已在美国、欧盟和日本获得批准作为多发性骨髓瘤的二线治疗药物。此外，它还获得了美国FDA的批准作为一线治疗药物用于外套细胞淋巴瘤的治疗。现阶段，在美国，硼替佐米用于对初诊为多发性骨髓瘤的患者进行治疗的适应症已获得优先审批地位，且有望于2008年获得批准；而在欧盟，同样的申请也已提交，正在等待批准。

硼替佐米有望跃升为未来一线治疗药物

根据近日欧盟人用药委员会基于一项临床研究而作出的正性评估结果，认为硼替佐米联合美法仑和泼尼松可作为一线治疗药物针对不适合进行高剂量化疗和骨髓移植的多发性骨髓瘤患者进行治疗。而早前在2008年6月，美国FDA已经批准了该产品关于这一扩大的适应症，该批准也是基于一项类似的Ⅲ期临床研究结果而得出的。

与沙利度胺相比较，硼替佐米的不良反应主要集中在消化道，且严重不良反应发生率较低。而且重要的一点是，硼替佐米治疗相关的周围神经病变在大部分患者中是可逆的，可依据剂量调整方案很好地加以控制。此外，再加上使用该产品后中性粒细胞减少等发生率很低，无传统化疗药物常见的脱发、黏膜炎、多脏器损害等不良反应，提示硼替佐米的安全性较好，可与多种化疗药物联合应用。

由此可见，由于良好的临床研究表现得到了欧盟人用药委员会的正面评估，再加上多发性骨髓瘤尚未满足的巨大治疗需求，硼替佐米很可能会取代沙利度胺成为一线治疗药物用于对不适合干细胞移植的多发性骨髓瘤患者进行治疗，这一消息无疑给沙利度胺形成了强大的压力，意味其市场分额将受到较大的冲击。而硼替佐米一旦获得批准，在多发性骨髓瘤治疗领域，一场激烈的角逐也即将拉开帷幕。

★全球约有20万人正在遭受着多发性骨髓瘤的侵袭。仅在美国，就有约5万例患者受其困扰，并且每年新增患者数约1.46万例。

★一项硼替佐米随机临床研究结果显示,硼替佐米/美法仑/泼尼松三种药物联合与美法仑/泼尼松两种药物联合这两组的肿瘤进展时间有显著的统计学差异，前者为24个月，后者仅为16.6个月。此外，在安全性和耐受性方面前者也要优于后者。

★多发性骨髓瘤在我国的发病率约为十万分之一到十万分之二，已经超过急性白血病，位居血液系统恶性肿瘤发病率的第二位。

尽管在历经了千般坎坷和磨难之后，沙利度胺才在多发性骨髓瘤治疗领域拥有了今天的市场霸主地位，然而，在这个凭疗效和安全性说话的竞争领域里，蜇伏已久的硼替佐米一旦崛起，必将对沙利度胺市场形成强大的市场冲击和威胁。